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Progresión tumoral y búsqueda de nuevas dianas terapéuticas en la familia de tumores del sarcoma de Ewing: función biológica de la caveolina-1
Lagares Tena, Laura
Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca; Martínez Tirado, Òscar; Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge
El sarcoma de Ewing es el segundo tumor óseo infantil más frecuente y presenta una alta incidencia de enfermedad metastática. Este tipo de tumores presentan una traslocación génica característica que da origen a una proteína de fusión, normalmente EWS/FLI1. Esta proteína de fusión actúa como factor de transcripción aberrante regulando la expresión de diferentes genes implicados en la iniciación, mantenimiento y progresión del tumor. Nuestro grupo describió como uno de estos genes diana a la caveolina 1 (CAV1) describiendo además su papel determinante en el fenotipo maligno del sarcoma de Ewing, en la tumorigénesis y en la resistencia a apoptosis inducida por quimioterapia. Para investigar el papel concreto de CAV1 en el proceso metastático de este sarcoma, creamos un modelo de baja expresión de CAV1 en líneas celulares de sarcoma de Ewing y determinamos cambios en su capacidad migratoria, invasiva y metastática. En los ensayos in vitro hallamos una menor capacidad migratoria de las células knockdown de CAV1 y una reducción en la expresión de MMP9 y en la actividad de MMP2. La regulación de la actividad de MMP2 parece estar relacionada con la posible regulación que ejerce CAV1 en la función de MT1-MMP, proteína fundamental para la activación de MMP2. Por otro lado, en este estudio proponemos que CAV1 promueve la expresión de MMP9 tanto transcripcionalmente, regulando la vía de señalización ERK1/2, como a nivel post-transcripcional regulando la vía RSK1/rpS6. Además, en los ensayos de metástasis experimental in vivo las células knockdown de CAV1 presentaron una menor incidencia de metástasis pulmonar, hecho que correlacionó con una disminución en la expresión de SPARC, una proteína de adhesión importante en procesos metastáticos. En resumen, nuestros resultados evidencian la importancia de CAV1 en el proceso metastático del sarcoma de Ewing.
Ewing’s sarcoma is the second most common bone tumor in childhood and occurs with a high incidence of metastatic disease. Such tumors have a characteristic gene translocation that gives rise to a fusion protein, most commonly EWS/FLI1. This fusion protein acts as an aberrant transcription factor regulating the expression of different target genes involved in the initiation, maintenance and progression of the tumor. Our group described caveolin 1 (CAV1) as one of these target genes, describing its role in the malignant phenotype, tumorigenicity and resistance to chemotherapy-induced apoptosis of Ewing's sarcoma cell lines. To investigate the specific role of CAV1 in the metastatic process of this sarcoma, we produced a model of low expression of CAV1 in cell lines of Ewing's sarcoma. Then, we measured changes in their migratory capacity, invasiveness and metastatic potential. In vitro, we found a lower migratory capability of CAV1 knockdown cells and a reduction in MMP9 expression and MMP2 activity. The regulation of MMP2 activity seems to be related to the possible regulation that CAV1 exerts on the function of MT1- MMP, an essential protein for the activation of MMP2. On the other hand, we suggest that CAV1 promotes the expression of MMP9 both, transcriptionaly through a signaling pathway regulating ERK1/2, and post-transcriptionaly by regulating the pathway RSK1/rpS6. In addition, experimental metastasis assays in vivo showed that, CAV1 knockdown cells had a lower incidence of pulmonary metastasis, a fact that correlated with a decrease in the expression of SPARC, a major adhesion protein in metastatic processes. In summary, our results demonstrate the importance of CAV1 in the metastatic process on Ewing’s sarcoma tumors.
2012-05-04
577 - Bioquímica. Biologia molecular. Biofísica
Sarcoma d'Ewing
Factor de transcripció
Metàstasi -- Aspectes genètics
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Article
Els ajuts de l'AGAUR;2011FI_B2 00146
         

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